1.胸腺退化
在衰老过程中，免疫系统最明显的变化之一是胸腺的退化。胸腺是负责产生高度多态性T细胞库的主要器官。胸腺的退化始于儿童时期，并在人类的青春期达到顶峰。在小鼠中，胸腺的退化似乎更为缓慢，有证据表明胸腺在老年小鼠中可以发挥作用。（*小鼠还是和人体有差异，做模型要考虑在内)。外周的初始T细胞的减少
记忆T细胞代偿性克隆扩增
外周T细胞库多样性降低
可塑性降低
耗竭及细胞毒性降低
性类固醇水平的增加和生长因子的产生的减少，如生长激素、胰岛素样生长因子-1和角质形成细胞生长因子(KGF)，有助于胸腺退化。手术或化疗导致性类固醇的消除，诱导了免疫系统的恢复。身体压力、感染、肥胖、怀孕和抗肿瘤治疗会加速胸腺退化。外源性给予IL-6家族的细胞因子（如LIF、OSM和IL-6本身)或注射合成双链pIC（polyinosinic:polycytidylic acid)，模拟病毒感染，触发年轻小鼠的胸腺退化。
胸腺退化的起因结果（Ageing Research Reviews 65 (2021)）
逆转胸腺衰老
老年人由化疗、电离辐射暴露和感染(例如，感染HIV-1)损伤免疫功能，与发病率和死亡率的增加有关。因此，制定增强胸腺输出和促进免疫重建的策略至关重要。使用长寿激素成纤维细胞生长因子-21(FGF21)通过延缓与衰老相关的胸腺退化，来防止免疫衰老。使用生长激素或能量摄入调节激素（瘦素或胃饥饿素），可以防止应激介导的胸腺萎缩。胃饥饿素导致老年小鼠胸腺大小、细胞数量和T细胞输出显著增加。
值得注意的是，和不运动的对照组相比，坚持运动的人增加初始T细胞，以及胸腺保护细胞因子IL-7(但低水平的IL-6，促进胸腺萎缩)。TRIIM临床试验对9名51-65岁的健康男性进行了试验，成功地通过生长激素、二甲双胍和脱氢表雄酮的联合导致胸腺再生和扩大初始T细胞池的一年。（ NCT04375657：Thymus Regeneration, Immunorestoration, and Insulin Mitigation Extension Trial (TRIIM-X)，Intervene Immune）。
2. 遗传改变
与任何其他类型的细胞一样，T淋巴细胞会随着年龄的增长而发生遗传和表观遗传学的改变。染色体改变在衰老的T细胞中积累，反映了T细胞白血病发病率的增加，这在日本人比在欧洲个体中更常见。线粒体应激
ROS的过度产生
端粒的受损
修复酶活性的降低
Immunity 45, 903–916 (2016)
类风湿性关节炎(RA)相关的T细胞过早衰老，与双链断裂修复核酸酶MRE11A的下调有关，导致端粒损伤、近着丝粒异染色质展开和衰老标记物（周期蛋白依赖性激酶抑制剂1(CDKN1A，最著名的p21)和周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A，最著名的p16)）的上调。所有主要的T细胞亚群，包括CD8+α/β和γ/δT细胞，都表现出与衰老相关的端粒长度缩短。表观遗传学的改变伴随着T细胞的衰老，并在一定程度上解释了T细胞的衰老。在人体，衰老相关的DNA甲基化组的表观遗传变化在30-40岁首次出现峰值，男性和女性具有相似的时间和幅度；第二次峰值男性更早（早5-6年），与男性的预期寿命缩短相关。表观遗传变化可以阻断记忆CD8+细胞中的IL-7R信号通路。
Nat. Commun. 11, 751 (2020).
特异性microRNA表达水平的改变也与衰老过程有关。例如，人类和小鼠的T细胞都表现miR-181a的下降，继发于转录因子YY1和TCF1的下降。成熟T淋巴细胞中miR-181a的条件缺失在小鼠中重现了多种缺陷，类似于在人类T细胞衰老中观察到的缺陷：负调节因子DUSP6-SIRT1上调，减少T细胞扩张，损伤抗病毒CD8+T细胞反应，记忆CD4+T细胞的回忆反应不足。
3. 蛋白质稳态丢失
错误折叠或老化的蛋白质的破坏是由蛋白水解酶介导的，包括蛋白酶体与自噬。这两种系统中的任何一种的缺陷都会导致T细胞老化。自噬随着衰老功能下降，也会影响T细胞。记忆T细胞和Treg细胞对氧化磷酸化的依赖程度远高于效应T细胞，特别容易受到自噬抑制。伴随衰老而来的获得性自噬缺陷，可能导致免疫记忆和耐受性的下降。与自噬对蛋白质稳态和细胞器稳态、代谢、TCR触发的增殖、衰老和衰竭程序的激活的多种因素相关。
Front. Cell Dev. Biol. 7, 213 (2019).
自噬的抑制导致人类记忆CD8+T细胞的组织驻留重编程。IGF1R的激活可增强mTORC1信号通路（抑制自噬），增加有氧糖酵解，增加TH17的分化，从而加重炎症和自身免疫表型。自噬是对抗T细胞衰老的一个可操控的靶点，其诱导可以减少炎症，同时提高免疫反应的敏锐度。
4. 线粒体功能障碍
在衰老的人类和小鼠，线粒体功能障碍发生在大多数组织和细胞，包括T细胞。虽然来自老年人的T细胞，比年轻对照组含有更丰富的线粒体蛋白，但它们表现出氧化磷酸化受损，这表明功能失调的线粒体积累，可能是由于自噬的低效率循环引起。T细胞线粒体功能障碍导致促炎表型，通过多个分子机制，包括炎症代谢物的积累，表观遗传改变，转录后蛋白质修饰，和线粒体DNA释放到细胞质激活cGAS-STING通路，最终在炎症小体的激活和促炎细胞因子的反转录激活 。
Clin. Transl. Immunol. 8, e01091 (2019)事实上，糖酵解代谢通过激活PI3K-AKT-FOXO信号通路促进炎症反应，而衰老的T细胞表现出PI3K-AKT-mTOR和MAPK信号通路的基础激活增加。因此，Mpc1（线粒体丙酮酸载体的重要亚基）的基因缺失，增强有氧糖酵解，减少氧化磷酸化，扭曲胸腺细胞分化，并最终促进过度炎症性T细胞的扩增。T淋巴细胞中，衰老相关的线粒体下降与衰老表型的获得有关。因此，抑制呼吸链复合物I可加速人CD4+T细胞的免疫衰老。此外，敲除T细胞中的线粒体转录因子a(TFAM)会导致线粒体早衰，这与年龄相关的T细胞功能障碍类似，伴随着蛋白酶抑制作用紊乱和获得TH1促炎表型。口服抗糖尿病二甲双胍的治疗，目前正在临床试验中评估其抗衰老作用，增强了小鼠CD8+T细胞中TFAM的表达和线粒体功能，有利于解决结核分枝杆菌感染。对于一个相当小的队列人群，衰老和CD8+T淋巴细胞产生的线粒体ROS增加之间的相关性已被报道。此外，可以通过在体外使用ROS清除剂处理来防止端粒缩短，这表明ROS和T细胞衰老之间存在联系。生长分化因子15(GDF15)是一种响应线粒体应激或功能障碍而产生的有丝分裂因子。最近的临床前证据表明，GDF15可以维持Treg细胞的免疫抑制功能，并防止炎症。这些数据支持了这样的推测，即对包括GDF15在内的内分泌因素的干预可能提供一种改善老年人免疫张力的策略。
简评：伴随着人体衰老，T细胞也发生衰老。了解起因，有针对性做些预防，可能有助于老年人的健康，活得舒心一些。
参考文献
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